Seryjny morderca dokonuje w San Francisco i okolicach kolejnych brutalnych zabójstw. Swoje morderstwa szczegółowo opisuje w wysyłanych do gazet listach. Mimo starań inspektora wydziału zabójstw Davida Toschiego (Mark Ruffalo) oraz jego partnera Williama Armstronga (Anthony Edwards) policja nie potrafi schwytać siejącego postrach psychopaty. W sprawę angażuje się także ceniony dziennikarz śledczy Paul Avery (Robert Downey Jr), jednak najbliższy rozwiązania zagadki tożsamości Zodiaka jest rysownik dowcipów politycznych, Robert Graysmith (Jake Gyllenhaal).